El convento de San Jerónimo "el Real" fue uno de los más importantes de Madrid, si bien de él ya sólo queda la iglesia y el claustro, aunque muy deteriorado este último.Si bien anteriormente Enrique IV "el Impotente" había ya mandado construir otro monasterio de jerónimos a orillas del Manzanares en 1463, y poco después, en 1470 había dotado a la congregación de prebendas y privilegio para recaudar impuestos, es algo después a finales del siglo XV cuando los Reyes Católicos ordenan la construcción en Madrid de un monasterio de frailes jerónimos que sirviera de aposento a la Familia Real en sus estancias en la villa. Este monasterio San Jerónimo se realizó en estilo gótico muy tardío con influencia renacentista.

En el siglo XVI, Felipe II amplía el llamado Cuarto Real, unos aposentos destinados al alojamiento de los monarcas y que sería germen del futuro Palacio del Buen Retiro que crecería junto San Jerónimo "el Real". El Cuarto Real estaba junto al lado del Evangelio del presbiterio, de tal suerte que el rey podía escuchar misa desde su dormitorio, costumbre que también es patente en el diseño y distribución del Monasterio de El Escorial.

Durante la Guerra de la Independencia, el monasterio, como el palacio anexo, quedaron gravemente dañados. Como consecuencia de esto, Fernando VII convierte el monasterio en cuartel de Artillería. Años después, don Francisco de Asís, consorte de Isabel II ordena a Narciso Pascual y Colorner la restauración de la iglesia, fruto de la cual son las torres de su cabecera, que flanquean el ábside.

Posteriormente, en 1878 se cede el templo al arzobispado, que emprende nuevas reformas que lo dotarán de su aspecto actual, y en las que el interior será completamente remodelado eliminándose las tribunas del siglo XVI existentes.

En San Jerónimo se celebró el enlace matrimonial entre Alfonso XIII y Victoria Eugenia